更新時(shí)間：2022-03-05 07:12:23作者：admin2
同度量因素固定的一般方法是:①編制質(zhì)量指標(biāo)綜合指數(shù),作為同度量因素的數(shù)量指標(biāo)固定在計(jì)算期上；②編制數(shù)量指標(biāo)指數(shù)，作為同度量因素的質(zhì)量指標(biāo)固定在基期上。
數(shù)量指標(biāo)和質(zhì)量指數(shù)的公式因不能復(fù)制請查閱
一、臨床試驗(yàn)的概念
臨床試驗(yàn)是一種前瞻性試驗(yàn)研究，指在人為條件控制下，以特定人群為受試對象(病人或健康志愿者)，以發(fā)現(xiàn)和證實(shí)干預(yù)措施(藥品、特殊檢查、特殊治療手段)對特定疾病的防治、診斷的有效性（包括藥品的作用、吸收、分布、代謝、排泄）和安全性（不良反應(yīng)）。臨床試驗(yàn)為比較兩種或更多種診斷或治療措施提供基礎(chǔ)；為診斷或治療結(jié)果的正確性提供最大程度的可信性；為觀察結(jié)果的差異提出有參考意義的結(jié)論。狹義的臨床試驗(yàn)指藥物，尤其是新藥在人體進(jìn)行的I期到IV期新藥臨床研究，目的是獲得新藥在人體的藥代動力學(xué)參數(shù)及評價(jià)新藥臨床應(yīng)用的療效、適應(yīng)癥和安全性。
二、臨床試驗(yàn)的起源
醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域首次引入觀察性臨床研究見于希波克拉底的著述，提出不僅要依靠合理的理論，也要依靠綜合推理的經(jīng)驗(yàn)，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能證實(shí)在人體的效果，因此藥物實(shí)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在人體進(jìn)行。1898年丹麥醫(yī)生Fibiger發(fā)表了著名的血清治療白喉的半隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，1948年，在英國醫(yī)學(xué)研究會領(lǐng)導(dǎo)下開展了世界上第一個(gè)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial, RCT)，肯定了鏈霉素治療肺結(jié)核的療效。接著在1955年，Truelove進(jìn)行了胃腸病方面的首項(xiàng)RCT，以后，RCT在臨床各學(xué)科迅速開展，根據(jù)臨床研究依據(jù)來處理病人的觀念已經(jīng)形成，大樣本、多中心的RCT取代了以往分散、個(gè)別的觀察性研究和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。
三、新藥臨床試驗(yàn)
20世紀(jì)初，青霉素、天花疫苗及現(xiàn)在普遍使用的維生素等新藥的發(fā)現(xiàn)，曾拯救了無數(shù)人的生命。也有一些新藥因?yàn)樵趶V泛使用前對其安全性和有效性的認(rèn)識不足，致使很多人受到無法挽回的損害乃至失去了生命。在新藥發(fā)展中所經(jīng)歷的沉痛教訓(xùn)，使人們逐步認(rèn)識到新藥上市前，必須經(jīng)過科學(xué)、規(guī)范的藥品臨床試驗(yàn)，以充分證明其安全性和有效性。
世界藥品臨床試驗(yàn)管理的發(fā)展歷史大致分為三個(gè)時(shí)期：
第一個(gè)時(shí)期，20世紀(jì)初至60年代，藥品從無管理狀態(tài)到藥品臨床試驗(yàn)管理體系逐步形成。標(biāo)志是60年代發(fā)生了一起震驚世界的反應(yīng)停(thalidomide tragedy)事件。反應(yīng)停是一種鎮(zhèn)靜藥物，被廣泛用于治療妊娠引起的嘔吐。但實(shí)際上這一藥品嚴(yán)重阻礙胎兒四肢的發(fā)育，導(dǎo)致嬰兒出生時(shí)嚴(yán)重形體缺陷，被稱為海豹肢畸形。由于當(dāng)時(shí)歐洲各國對藥品臨床試驗(yàn)沒有嚴(yán)格的要求和管理，所以該藥未經(jīng)臨床試驗(yàn)就在歐洲和一些國家上市并被廣泛使用。數(shù)千名服用這種藥品的懷孕婦女生出相同的畸形胎兒時(shí)仍未能引起注意，致使20多個(gè)國家上萬個(gè)這樣的畸形胎兒出生。這一震驚世界的慘案，使世界各國政府充分認(rèn)識到必須通過立法，來要求藥品上市前必須經(jīng)過評價(jià)安全性和有效性的臨床試驗(yàn)，并賦予藥品監(jiān)督管理部門審批新藥的權(quán)力和行使強(qiáng)制性監(jiān)督檢查職能的重要性。
第二個(gè)時(shí)期，20世紀(jì)70年代至80年代，各國藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范化和法制化管理逐步形成。這一時(shí)期，世界各國已十分重視藥品上市前的臨床試驗(yàn)，要求生產(chǎn)者提交藥品安全性及有效性的證據(jù)，并賦予藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行新藥審評的權(quán)力。通過實(shí)施藥品安全性和有效性臨床試驗(yàn)，由藥品監(jiān)督管理部門對藥品申報(bào)的審核，世界一些發(fā)達(dá)國家逐步發(fā)現(xiàn)了藥品臨床試驗(yàn)中方法科學(xué)性、數(shù)據(jù)可靠性及倫理道德等方面存在的各種問題。世界各國均先后制定和頒布了其各自的藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。這些管理規(guī)范原則一致，但具體細(xì)節(jié)不盡相同。
第三個(gè)時(shí)期，20世紀(jì)90年代至今，藥品臨床試驗(yàn)管理國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)逐步形成。世界衛(wèi)生組織根據(jù)各國藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，制定了適用于各成員國的《WHO藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范指導(dǎo)原則》，并于1993年頒布。
隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化時(shí)代的到來和跨國制藥公司的不斷出現(xiàn)和發(fā)展，對新藥研究開發(fā)的要求也越來越高，所需研究經(jīng)費(fèi)越來越多，研究時(shí)間也越來越長。為了避免浪費(fèi)，盡快使更多的患者及早使用更安全有效的新藥，讓制藥公司盡快從國際市場中收回研制開發(fā)新藥的投資，由美國FDA、美國制藥工業(yè)協(xié)會、歐洲委員會、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會、日本厚生省(衛(wèi)生福利部)和日本制藥工業(yè)協(xié)會這六個(gè)成員發(fā)起的人用藥物注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議（ICH）于1991年在比利時(shí)的布魯塞爾召開了第一次大會，以后每兩年1次，共同商討制訂GCP國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。制定了關(guān)于人用藥品注冊技術(shù)各個(gè)方面的標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則，包括ICH的藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范、快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容與格式等。
ICH一經(jīng)發(fā)起召開，就得到來自世界各國的廣泛關(guān)注和積極響應(yīng)，WHO對促進(jìn)國際化標(biāo)準(zhǔn)起了非常重要的作用。目前在全世界各國的臨床試驗(yàn)，特別是多國多中心的藥品臨床試驗(yàn)，均以WHO和ICH的臨床試驗(yàn)規(guī)范指導(dǎo)原則為參照標(biāo)準(zhǔn)，從而使世界的藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范化管理進(jìn)入了國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)期。我國也不例外。
四、臨床試驗(yàn)的特殊性
由于臨床試驗(yàn)涉及的對象是人，不可避免地涉及社會、心理、倫理和可行性等復(fù)雜問題。只有推行規(guī)范化的臨床試驗(yàn)，才能保證研究工作的客觀、科學(xué)和高效。規(guī)范化的臨床試驗(yàn)，其核心問題是既要考慮到以人為對象的特殊性與復(fù)雜性，又要保證試驗(yàn)研究的科學(xué)性。臨床試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)研究設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)的主要類型為隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)隨機(jī)化原則、設(shè)立對照組原則及盲法原則。主要目的是在復(fù)雜的臨床研究中，確保研究結(jié)果免受若干已知和未知的混雜因素干擾，減少偏倚，使研究結(jié)果和結(jié)論更真實(shí)可靠，能夠經(jīng)得起臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)。
第二節(jié) 臨床試驗(yàn)的基本原則和方法
一、隨機(jī)化原則
1．隨機(jī)化的概念
隨機(jī)化是臨床科研的重要方法和基本原則之一。在科研設(shè)計(jì)中，隨機(jī)化方法包括兩種形式。第一，隨機(jī)抽樣：指被研究的對象從被研究的目標(biāo)人群中選出，借助于隨機(jī)抽樣的方法，使目標(biāo)人群中的每一個(gè)體都有同樣的機(jī)會被選擇作為研究對象。第二，隨機(jī)分組：將隨機(jī)抽樣的樣本（或連續(xù)的非隨機(jī)抽樣的樣本）應(yīng)用隨機(jī)化分組的方法，使其都有同等機(jī)會進(jìn)入“試驗(yàn)組”或“對照組”接受相應(yīng)的試驗(yàn)處理。這樣就能使組間的若干已知的或未知的影響因素基本一致，使能被測量和不能被測量的因素基本相等，平衡了混雜因素，減少了偏倚的干擾，增強(qiáng)組間的可比性。
2．隨機(jī)化方法
臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的隨機(jī)化方法通常有以下幾種：
簡單隨機(jī)化(Simple randomization)：有拋硬幣法、抽簽、查隨機(jī)數(shù)字表、應(yīng)用計(jì)算機(jī)或計(jì)算器隨機(jī)法。根據(jù)計(jì)算機(jī)所產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或統(tǒng)計(jì)學(xué)教科書中的隨機(jī)數(shù)字表更常用。例如根據(jù)獲得的隨機(jī)數(shù)字，將偶數(shù)作為治療組(T)；奇數(shù)作為對照組(C)。在樣本數(shù)較少時(shí)，通過隨機(jī)數(shù)字得到的隨機(jī)分組，常常一組人數(shù)明顯多于另一組，造成資料分析統(tǒng)計(jì)時(shí)的困難。這時(shí)區(qū)組隨機(jī)化就是更合理的選擇。
區(qū)組隨機(jī)化(Block randomization)：比較適合臨床科研中入選患者分散就診的特點(diǎn)。根據(jù)研究對象進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)間順序，將全部病例分為數(shù)相同的若干區(qū)組，每一區(qū)組內(nèi)病例隨機(jī)分配到各研究組，以避免兩組間人數(shù)差異過大。例如，在以4人為一區(qū)組的隨機(jī)化分配中，治療組(T)和對照組(C)可以有以下六種排列，即TTCC；CCTT；CTCT；TCTC；TCCT；CTTC。假設(shè)T為偶數(shù)，C為奇數(shù)，通過隨機(jī)數(shù)字表，如查到第一個(gè)數(shù)字為98，第二個(gè)數(shù)字為63，則需要查第3個(gè)數(shù)字，如為44，則該組排列為TCTC。再查第二組，如第一個(gè)數(shù)字為23，第二個(gè)數(shù)字為13，因?yàn)槎€(gè)都是奇數(shù)，剩下2個(gè)肯定是偶數(shù)，因此不需要繼續(xù)查下去。這組排列為CCTT。再查第三組，第1、2個(gè)數(shù)字分別為16、26，則該組為TTCC。依次類推，根據(jù)所需要樣本數(shù)，可以得出一系列4個(gè)字母為一組的排列，將它們連起來，在本例中排列為TCTC、CCTT、TTCC……。根據(jù)此序列給藥物編號，即1號為治療組，2號為對照組，3號為治療組，4號為對照組……(表1)。
表1 區(qū)組隨機(jī)化法 (4例為一組)
隨機(jī)數(shù)字
98
63
44
-
23
13
-
-
z
16
26
-
-
分組
T
C
T
C
C
C
T
T
T
T
C
C
藥物編號
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
分層隨機(jī)化(Stratified randomization)：為了減少重要的預(yù)后因素可能在兩組分布不均勻，或者研究在不同的中心進(jìn)行，可以根據(jù)預(yù)后因素或中心分層，在每層內(nèi)將病人隨機(jī)分配到治療組和對照組。例如在預(yù)防食管靜脈首次出血藥物的療效考核時(shí)，肝硬化病人的肝臟儲備功能是一個(gè)十分重要的預(yù)后因素。為使兩組中病人疾病的嚴(yán)重度一致，可用Child-Pugh分級作為分層因素，分為Child-Pugh A級、B級和C級三層。如第一個(gè)病人屬于Child-Pugh A級，則進(jìn)入第一層。然后再根據(jù)上述的隨機(jī)區(qū)組方法順序入選治療組或?qū)φ战M。分層越多，劃分的區(qū)組也越多。分層過多常常會導(dǎo)致每一層的治療組和對照組人數(shù)過少，不利于統(tǒng)計(jì)分析，因此一般最多分三層。在多中心研究時(shí)，病人常按研究中心進(jìn)行分層(見附錄1：多中心分層隨機(jī)化實(shí)例)。這樣可減少各中心不同病人來源造成的治療組和對照組分配不均。
分層隨機(jī)化是根據(jù)納入研究對象的重要臨床特點(diǎn)或預(yù)后因素作為分層因素，例如年齡、病情、有無合并癥或危險(xiǎn)因素等，將它們進(jìn)行分層后再作隨機(jī)分組。這樣，就可增進(jìn)研究的科學(xué)性，保證在隨機(jī)對照研究中所獲得的結(jié)果有較高的可比性。對分層因素的選擇，應(yīng)參考下述三條原則：第一，選擇所研究疾病或其并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分層；第二，選擇對所研究疾病的預(yù)后有明顯影響的因素分層；第三，必須遵守最小化原則，即將分層因素控制到最低限度，如果分層過多，會造成分層后隨機(jī)分組過度分散，組內(nèi)樣本量過小的不利因素。
二、對照組設(shè)立
1．設(shè)立對照組的意義
臨床試驗(yàn)的目的是評價(jià)某種藥物或治療措施的療效，必須設(shè)立對照組。因?yàn)榕R床治療中所獲得的療效可能由藥物引起，也可能是非藥物的因素如休息、疾病或癥狀自愈等。
2．對照試驗(yàn)的類型
對照試驗(yàn)主要可分2種類型，即平行對照試驗(yàn)與交叉對照試驗(yàn)。前者同時(shí)設(shè)試驗(yàn)組與對照組，將病情相同的病人分為2組（試驗(yàn)組與對照組）、3組或3組以上（試驗(yàn)藥1組，對照藥2組或2組以上，也可以設(shè)對照藥1組，試驗(yàn)藥則以不同劑量或不同給藥途徑分為2組或3組）。
交叉試驗(yàn)則在同一組病人中先后試驗(yàn)2種或2種以上不同藥物，如試驗(yàn)2種藥則同一組病人等分為2組，第一組先服用A藥，間隔一定時(shí)間后試B藥，第二組則先試B藥，間隔一定時(shí)間后試A藥。如試3種藥（A、B、C），則將病人等分為3組（I、II、III），每個(gè)病人均先后試3種藥，各組試藥的順序通過隨機(jī)化方法確定，例如：
I組 A→B→C
II組 B→C→A
III組C→A→B
3．對照藥的選擇
對照藥物的選擇分為陽性對照藥(即有活性的藥物)和陰性對照藥(即安慰劑)。新藥為注冊申請進(jìn)行臨床試驗(yàn)，陽性對照藥原則上應(yīng)選同一藥物家族中公認(rèn)較好的品種。新藥上市后為了證實(shí)對某種疾病或某種病癥具有優(yōu)于其他藥物的優(yōu)勢，可選擇特定的適應(yīng)癥和選擇對這種適應(yīng)癥公認(rèn)最有效的藥物(可以和試驗(yàn)藥不同結(jié)構(gòu)類型、不同家族但具有類似作用的藥物)作為對照。
三、盲法原則
1．盲法原則的意義
在臨床試驗(yàn)中，如果試驗(yàn)的研究者或受試者都不知道試驗(yàn)對象分配所在組，接受的是試驗(yàn)措施還是對照措施，這種試驗(yàn)方法稱為盲法試驗(yàn)。盲法還用于對研究資料的分析與報(bào)告。盲法是為了有效地避免研究者或者受試者的測量性偏倚和主觀偏見。
2．盲法的種類
盲法試驗(yàn)可分為單盲法試驗(yàn)、雙盲法試驗(yàn)和雙盲雙模擬法試驗(yàn)。
單盲法試驗(yàn)是指醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲，病人設(shè)盲，即試驗(yàn)藥與對照藥外觀雖有區(qū)別但病人不知哪種為試驗(yàn)藥哪種為對照藥。單盲法由于藥物外觀有區(qū)別，醫(yī)護(hù)人員無法設(shè)盲，因而不能排除醫(yī)護(hù)人員的主觀偏倚(Bias)。
雙盲法試驗(yàn)的前提是能夠獲得外觀與氣味等均無區(qū)別的A與B兩種藥，醫(yī)護(hù)人員與病人均不知A與B哪個(gè)是試驗(yàn)藥或?qū)φ账帯?br>雙盲雙模擬法用于A與B兩種藥的外觀或氣味均不相同又無法改變時(shí)，可制備二種外觀或氣味分別與A或B相同的安慰劑，分組服藥時(shí)，服A藥組加服B藥安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一種藥物和另一種藥物的安慰劑兩種藥，且外觀與氣味均無不同，病人與臨床醫(yī)生均無法區(qū)別。
第三節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的分期和主要內(nèi)容
一、新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求
1．遵守有關(guān)的法規(guī)體系
臨床試驗(yàn)應(yīng)遵守有關(guān)法規(guī)和指南，如藥品管理法、藥品注冊管理辦法、新藥審批辦法、藥品臨床試驗(yàn)管理辦法(附3)等。同時(shí)所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》(附4)和國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。法規(guī)是履行法律，具有強(qiáng)制性、比法律更具體、具可操作性；指南比法規(guī)更詳細(xì)具體、與法規(guī)保持一致，但指南的要求是非強(qiáng)制性的。
2．試驗(yàn)方案的制定
試驗(yàn)方案依據(jù)“重復(fù)、對照、隨機(jī)、均衡”的原則制定。實(shí)例見附錄2：莫沙必利治療功能性消化不良雙盲、雙模擬、多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)
二、新藥臨床試驗(yàn)的分期和主要內(nèi)容
新藥臨床通常分為4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例數(shù)也不盡相同，表2列出了4期新藥臨床試驗(yàn)的主要內(nèi)容和特點(diǎn)。
1．新藥臨床I期
為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)，是在大量實(shí)驗(yàn)室研究、試管實(shí)驗(yàn)與動物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，將新療法開始用于人類的試驗(yàn)。目的在于了解劑量反應(yīng)與毒性．進(jìn)行初步的安全性評價(jià)，研究人體對新藥的耐受性及藥代動力學(xué)，以提供初步的給藥方案。受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對象。方法為開放、基線對照、隨機(jī)和盲法。一般受試?yán)龜?shù)為20至30例。
2．新藥臨床II期
主要對新藥的有效性、安全性進(jìn)行初步評價(jià)，確定給藥劑量。一般采用嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，以平行對照為主。通常應(yīng)該與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比較，也可以使用安慰劑。我國現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定，試驗(yàn)組和對照組的例數(shù)都不得低于100例。需注意診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、權(quán)威性和統(tǒng)一性。要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇恰當(dāng)?shù)挠^測指標(biāo)，包括診斷指標(biāo)、療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)。選擇指標(biāo)時(shí)，應(yīng)注意其客觀性、可靠性、靈敏度、特異性、相關(guān)性和可操作性。參照臨床前試驗(yàn)和Ⅰ期臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況制定藥物的劑量研究方案。應(yīng)有符合倫理學(xué)要求的中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)和個(gè)別受試對象退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。對不良事件、不良反應(yīng)的觀測、判斷和及時(shí)處理都應(yīng)作出具體規(guī)定。應(yīng)有嚴(yán)格的觀測、記錄及數(shù)據(jù)管理制度。試驗(yàn)結(jié)束后，對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，由有關(guān)人員對藥物的安全性、有效性、使用劑量等作出初步評價(jià)和結(jié)論。
3．新藥臨床III期
為擴(kuò)大的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證和評價(jià)藥品的有效性和安全性。試驗(yàn)組例數(shù)一般不低于300例，對照組與治療組的比例不低于1：3，具體例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。可根據(jù)本期試驗(yàn)的目的調(diào)整選擇受試者的標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)擴(kuò)大特殊受試人群，進(jìn)一步考察不同對象所需劑量及其依從性。
4．新藥臨床IV期
Ⅳ期臨床試驗(yàn)是在新藥上市后的實(shí)際應(yīng)用過程中加強(qiáng)監(jiān)測，在更廣泛、更長期的實(shí)際應(yīng)用中繼續(xù)考察療效及不良反應(yīng)。可采用多形式的臨床應(yīng)用和研究。Ⅳ期臨床試驗(yàn)一般可不設(shè)對照組，但應(yīng)在多家醫(yī)院進(jìn)行，觀察例數(shù)通常不少于2000例。 本期試驗(yàn)應(yīng)注意考察不良反應(yīng)、禁忌癥、長期療效和使用時(shí)的注意事項(xiàng)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能有的遠(yuǎn)期副作用，并評估遠(yuǎn)期療效。此外，還應(yīng)進(jìn)一步考察對患者的經(jīng)濟(jì)與生活質(zhì)量的影響。
表2. 新藥臨床研究分期和主要內(nèi)容
分期
研究類型
研究目的
舉例
I期
人體藥理學(xué) 評價(jià)耐受性；藥物動力學(xué)/藥效學(xué)的定義和描述；藥物代謝和藥物相互作用；評價(jià)藥物活性。 單劑量、多劑量的耐受性研究；單劑量、多劑量的藥物動力學(xué)和/或藥效學(xué)研究；藥物相互作用研究。
II期
探索治療作用 研究對目標(biāo)適應(yīng)證的作用；為后續(xù)研究估計(jì)給藥方案；為療效確證研究(III期研究)的設(shè)計(jì)、終點(diǎn)、方法學(xué)提供依據(jù) 使用替代或藥理學(xué)終點(diǎn)或臨床措施，在小范圍的精選患者中進(jìn)行相對短期的最早期試驗(yàn)；劑量-效應(yīng)探索研究。
III期
確證治療作用 說明/確定療效；建立安全性資料；為利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評價(jià)提供足夠依據(jù)以支持注冊；確立劑量-效應(yīng)關(guān)系。 良好的對照研究以確證療效；隨機(jī)平行的劑量-效應(yīng)研究；臨床安全性研究；死亡率/發(fā)病率結(jié)果的研究；大規(guī)模試驗(yàn)。
IV期
臨床應(yīng)用 改進(jìn)對藥物在一般患者、特殊患者和/或環(huán)境的利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識；確定較少見的不良反應(yīng)；改進(jìn)劑量推薦。 死亡率/發(fā)病率結(jié)果的研究；比較療效研究；其他治療終點(diǎn)的研究；大規(guī)模試驗(yàn)；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究
三、新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的事項(xiàng)
在臨床試驗(yàn)的實(shí)施過程中，必須注意：
1. 設(shè)立倫理委員會并明確其職能，參試者的篩選標(biāo)準(zhǔn)，參試者的知情同意(知情同意書)，參試者人數(shù)；
2. 分配參試者到各組去的隨機(jī)化方法，隨機(jī)化編碼表的制定和管理(特別是盲底的管理)，出現(xiàn)緊急情況時(shí)緊急解盲的程序；
3. 對照藥物選擇(安慰劑)，療效指標(biāo)的選取；
4. 隨訪計(jì)劃，不良事件的定義和處理程序；
5. 病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)、填寫、管理；
6. 數(shù)據(jù)的核對、錄入和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫的設(shè)計(jì)、維護(hù)和管理；
7. 出現(xiàn)失訪和中途退出等事件時(shí)的對策；
8. 第三方監(jiān)察機(jī)構(gòu)的設(shè)立和職責(zé)；
9. 中期分析計(jì)劃，中期分析解盲程序，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，ITT(意圖治療分析)原理，處理可疑值的操作程序；
10. 整個(gè)實(shí)施過程中所有資料的歸檔、責(zé)任人的簽名等。
第四節(jié) 臨床試驗(yàn)中的常見問題和處理
一、分配方案的隱藏
在臨床試驗(yàn)中，為增加兩組的可比性，通常采用隨機(jī)化方法，使入選病人有同等機(jī)會接受研究藥物或者對照藥物。隨機(jī)化的結(jié)果是試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段完成的，為避免研究者或病人知道接受何種治療，減少主觀偏見和測量偏倚，通常采用雙盲法，即研究者和受試者均不清楚接受的是治療組或者對照組。為真正達(dá)到這一目的，需要保證分配方案隱藏。具體做法是：在設(shè)計(jì)階段，隨機(jī)方案由統(tǒng)計(jì)學(xué)家完成，并監(jiān)督申辦方完成藥品封裝、為每一病人準(zhǔn)備的緊急破盲用的密封信封。緊急破盲信封保存在每一家研究中心；盲底由申辦方和組長單位各執(zhí)一份封存，直到研究結(jié)束、在數(shù)據(jù)鎖定后，將由保存盲底的申辦方和組長單位負(fù)責(zé)人、統(tǒng)計(jì)學(xué)家作第一次揭盲。將病例分為兩組，按統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書完成統(tǒng)計(jì)分析后，再進(jìn)行第二次揭盲。確定試驗(yàn)組和對照組，所有過程均記錄見證人。在研究前和研究中，全部參與研究過程的臨床醫(yī)師均不知道隨機(jī)方案的具體情況。藥品外包裝上除隨機(jī)號和用法說明外，臨床醫(yī)師或病人無法區(qū)分是哪一組藥物。臨床研究中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件需要緊急破盲時(shí)，應(yīng)由臨床試驗(yàn)組長單位負(fù)責(zé)人、申辦者共同破盲，并詳細(xì)記錄破盲過程。破盲僅打開一個(gè)隨機(jī)號的病人實(shí)際接受的何種藥物治療，并不影響其他個(gè)體的方案隱藏。
二、臨床試驗(yàn)的倫理問題
臨床試驗(yàn)的對象是人，除通常需要遵循的醫(yī)學(xué)倫理道德基本原則之外，更需要遵循以下原則：
1．自愿參加原則
尊重患者的人權(quán)是最基本的原則。自愿參加原則就是患者必須是自愿參加臨床試驗(yàn)。具體體現(xiàn)在：研究人員需將有關(guān)試驗(yàn)的目的、方法、預(yù)期好處、潛在危險(xiǎn)等如實(shí)告知患者或家屬，并征得患者同意，簽訂參加試驗(yàn)的知情同意書。需要強(qiáng)調(diào)的是，患者有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段不需要任何理由退出研究。對中途退出研究的患者應(yīng)該一如既往地給予關(guān)心和治療，不應(yīng)歧視他們。
2．對參加者無害原則
試驗(yàn)研究過程中不應(yīng)對患者帶來身心方面的傷害。這一點(diǎn)在選擇對照用藥(安慰劑)時(shí)尤其重要。
3．匿名和保密原則
研究者應(yīng)對病人的一般資料、具體病情及其他隱私情況保密，不應(yīng)向他人透露。通常在臨床試驗(yàn)的CRF(病例報(bào)告)表中只用編號和姓名的漢語拼音首字母。對于一些敏感的疾病如HIV感染疾病更應(yīng)引起足夠重視。
4．普遍性道德行為準(zhǔn)則
指研究和數(shù)據(jù)收集過程中實(shí)事求是、尊重科學(xué)的態(tài)度，不得有半點(diǎn)虛假。
三、安慰劑問題
安慰劑對照不用于急、重或有較重器質(zhì)性病變的病人，可用于輕癥或功能性疾病患者。如果試驗(yàn)藥作用較弱時(shí)，一般只能選輕、中度功能性疾病患者為對象進(jìn)行治療。為確定藥物本身是否有肯定的治療作用，宜選擇安慰劑對照，只有證實(shí)試驗(yàn)藥顯著優(yōu)于安慰劑對照組時(shí)，才能確認(rèn)藥物本身的藥效作用。
四、剔除、退出和失訪病例及其處理：
臨床試驗(yàn)中，填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入隨機(jī)化試驗(yàn)的受試者，可能由于各種原因不能或沒有完成治療和觀察，對這部分病人需要具體分析每一病人的情況。
剔除病例，通常由于入選了不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，或在隨訪中發(fā)現(xiàn)病人存在排除標(biāo)準(zhǔn)的問題。這部分病例不能進(jìn)入療效分析，但在不良事件分析中仍應(yīng)包括。
患者在研究結(jié)束前任何時(shí)刻撤回知情同意書，均可視為退出研究；可以是因?yàn)榀熜Р粷M意或無任何理由的退出研究，也可以是由于不良事件醫(yī)師認(rèn)為需要終止進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。還包括未按規(guī)定用藥無法判斷療效，資料不全等影響療效或安全性判定者，盲法試驗(yàn)中由于嚴(yán)重不良事件或臨床特殊治療需要被破盲的個(gè)別病例，合用影響療效的藥物。無論何種情況，研究者均需填寫中止或退出試驗(yàn)的主要原因記錄。對因過敏反應(yīng)、不良反應(yīng)、治療無效而退出試驗(yàn)的病例，研究者應(yīng)根據(jù)受試者實(shí)際情況采取相應(yīng)的治療措施。這部分病人是進(jìn)行意向治療分析(Intention-to-treat， ITT)應(yīng)該包括的部分。
研究者在研究過程中與患者失去聯(lián)系均可視為失訪病例。出現(xiàn)失訪病例，研究者應(yīng)采取登門預(yù)約、電話、信件等方式，盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由，記錄最后一次服藥時(shí)間，完成所能完成的評估項(xiàng)目。